【副标题】JACS｜路易斯酸催化双环[1.1.0]丁烷（BCBs）的分歧称[2π + 2σ]环加成反馈：高效合成多取代手性的双环[2.1.1]己烷（BCHs）苯基生物电子等排体开云体育

导读

近日，清华大学深圳外洋商议生院/深圳湾本质室蒋宇扬团队、南边科技大学刘心元团队和清华大学深圳外洋商议生院林进顺团队报谈了路易斯酸催化双环[1.1.0]丁烷（BCBs）分裂与香豆素、2-吡喃或色酮等的分歧称分子间[2π + 2σ]环加成反馈，以优秀的对映/非对映/区域遴荐性合成了结构各类的、具有邻位的三级-四级碳手性中心的、1,2,3,4-四取代的、全碳的双环[2.1.1]己烷（BCHs）；接着，作家诈欺所合成的手性的1,2,3-三取代的BCHs 合成了抗癌药物Sonidegib和非肽类小分子PD-1/PD-L1阻扰剂BMS-202的手性BCHs近似物：BCHex-Sonidegib和BCHex-BMS-202，与Sonidegib和BMS-202比拟，BCHex-Sonidegib和BCHex-BMS-202在体外的理化性质王人得到权臣改善，同期具有与Sonidegib和BMS-202终点的抗肿瘤活性，并发扬出抗增殖效果、提醒肿瘤细胞凋一火和阻扰肿瘤细胞克隆酿成。这项商议职责是外洋上初度诈欺手性1,2,3-三取代的BCHs替代1,2,3-三取代的苯环，凸显了手性多取代BCHs当作苯环生物电子等排体在药死一火学中的潜在应用。考虑商议职责发表在Journal of the American Chemical Society上（J. Am. Chem. Soc.2024, DOI: 10.1021/jacs.4c10968）。

正文

在药死一火学商议中，左证“逃离平面”意见，提升sp³杂化碳的比例和手性碳的数量不错加多候选药物分子的复杂性，从而提升其临床成着力；因此三维（3D）、有余的、桥环类化合物在药死一火学中受到泛泛原谅，其中全碳的双环[2.1.1]己烷（BCHs）大概当作多种不同取代苯基的生物电子等排体；然而，当前手性全碳的BCHs的合成才调尚未得到充分商议，且手性全碳的BCHs替代生物活性分子（或小分子药物）中的苯环偏执相应的生物活性商议还未见文件报谈（图1A）。

双环[1.1.0]丁烷（BCBs）的[2π + 2σ]环加成反馈是构建BCHs最便捷的才调之一。2022年，Glorius课题组（德国明斯特大学）报谈了光催化BCBs与香豆素等的[2π + 2σ]环加成反馈，成效合成了1,2,3-三取代、全碳的BCHs（图1B）。Studer（德国明斯特大学）、冯见君（湖南大学）、邓力&倪冬顺团队（西湖大学）、李鹏飞（西安交通大学）和王洪根（中山大学）等国表里的课题组在这一限制进行了泛泛而考究的商议。2023年，Thorsten. Bach课题组（德国慕尼黑工业大学）报谈了首例光介导的BCBs的[2π + 2σ]分歧称环加成反馈，但该反馈需要2当量的手性光敏剂；随后，江智勇课题组（河南师范大学）报谈了光与手性磷酸催化BCBs的[2π + 2σ]分歧称环加成反馈；最近，冯见君（湖南大学）、李孝训（山东大学）、周其林（南开大学）等课题组也报谈了BCBs与多类底物的分歧称环加成反馈，构建各式手性的杂芳基生物电子等排体，这些职责基本和作家的商议职责是同期进行的。尽管有了这些要害进展，但通过路易斯酸催化BCBs的分歧称[2π + 2σ]环加成反馈来构建手性、多取代的、全碳BCHs的才调仍未见文件报谈（驱散作家投稿时）。鉴于BCBs的高应变能、固有的不踏实性和高反馈性，若是要完了以上战略，需亟待处分以下诸多挑战：1）极性翻转的Alder-ene反馈（Bai, D. & Chang, J. et al. Nat. Commun.2024, 15, 2833.）；2）开环反馈（Feng, J.-J. et al. Chem. Sci.2023, 14, 9696.）；3）放手反馈（Feng, J.-J. et al. Angew. Chem., Int. Ed.2023, 62, e202310066.; Leitch, D. C. et al. Angew. Chem., Int. Ed.2022, 61, e202204719.）；4）刚劲的外消旋布景反馈（Ni, D. & Deng, L. et al. Angew. Chem., Int. Ed.2023, 62, e202308606.）；5）区域遴荐性问题（Zhang, J.-L. & Feng, J.-J. et al. J. Am. Chem. Soc.2024, 146, 19621.）等（图1C）；此外，同期构建相邻三级-四级手性碳中心亦然一个重大的挑战。

针对以上问题，清华大学深圳外洋商议生院/深圳湾本质室蒋宇扬团队、南边科技大学刘心元团队和清华大学深圳外洋商议生院林进顺团队配合发展了路易斯酸催化BCBs分裂与香豆素、2-吡喃或色酮等的分歧称分子间[2π + 2σ]环加成反馈，以优秀的对映/非对映/区域遴荐性合成了结构各类的、具有邻位的三级-四级碳手性中心的、1,2,3,4-四取代的、全碳的BCHs。在该反馈中，手性双噁唑啉配体的引入可有用阻扰副反馈、能权臣地减少外消旋的布景反馈，并精准调控反馈活性以及区域、对映和非对映遴荐性，所得的手性BCHs不错替代抗肿瘤药物Sonidegib和非肽类小分子PD-1/PD-L1阻扰剂BMS-202中的苯环，并合成了这两个生物活性分子的手性近似物BCHex-Sonidegib和BCHex-BMS-202，并评估了二者的理化性质和药理学特色（图1D）。

图1. 路易斯酸催化BCBs的分歧称[2π + 2σ]环加成反馈构建手性BCH化合物

作家敌手性配体、路易斯酸和溶剂等反馈要求进行系统性筛选，得回了以下最优要求：Cu(OTf)2/L*12为手性催化体系，DCM作溶剂，在-20 ℃下反馈。在该要求下，香豆素乙酯可与具有酰基吡唑基团的BCBs底物进行分歧称[2π + 2σ]环加成反馈，以优异的产率和对映遴荐性（95%，97% e.e.）得笔直性BCHs家具（图2）。

图2. 反馈要求的优化

在确定了最好反馈要求后，作家对反馈的底物普适性进行检修。领先，BCBs芳环上取代基的位置和电性对反馈着力和立体遴荐性的影响较小。荒芜值得一提的是，作家通过3-噻吩和苯乙炔取代的BCBs得到了相应的BCHs（17和18），苯乙炔取代的BCBs中的炔基可能会在BCB的考虑开脱基反馈历程中发生反馈，但在该催化体系中能很好的保执；此外，家具18的修起可能生成含有苯乙烯的BCH，不错当作苯乙烯的生物电子等排体。接下来，作家对香豆素底物边界进行检修，含有不同酯或酰胺基团的香豆素底物均具有细密的产率和对映遴荐性，值得郑重的是，带有烯基或炔基的香豆素在考虑的开脱基反馈中倾向于发生疏子内[2+2]环加成；含有给电子基团或吸电子基团和不同位置取代以及萘环的香豆素底物王人大概以中等至优异的收率得到高对映遴荐性的BCHs家具（图3）。

图3. BCB和香豆素底物的普适性检修

此外，作家还不测发当前路易斯酸和手性配体的催化下，BCBs与2-吡喃底物并莫得发生预期的分歧称Diels-Alder类（[4π + 2σ]）环加成反馈，生成手性双环[4.1.1]辛烷，而是仍然发生[2π + 2σ]环加成生成了相应的BCHs，该扫尾极地面膨胀了已知的2-吡喃反馈款式。此外，BCBs与色酮底物的分歧称[2π+2σ]环加成反馈也顺利得到了相应的手性BCHs家具（图4）。

图4. BCB和2-吡喃及色酮底物的普适性检修

为了进一步展示该反馈体系的实用性，作家进行了放大本质（克级）（图5A），反馈仍具有高效和高立体遴荐性。BCHs家具中的酰基吡唑基团不错方便的进行后续官能团化滚动，合成一系列手性BCHs繁衍物，得到1,2-二取代和1,2,3-三取代的BCHs（图5 B-C），这些滚动家具提供了实用的手性BCHs模块，在上述滚动中BCHs的e.e.王人能保留，进一步诠释注解了该才调在合成中的实用性。此外，作家使用手性配体L*12的对映异构体ent-L*12完了手性BCH家具12的立体发散性合成，得到了对映异构体ent-12（图5D）。

图5. 合成应用

为了展示1,2,3-三取代BCHs当作1,2,3-三取代苯的替代物的应用价值，作家想象并合成了抗癌药Sonidegib的近似物BCHex-Sonidegib和非肽类PD-1/PD-L1小分子阻扰剂BCHex-BMS-202。作家使用软件模拟了Sonidegib和BCHex-Sonidegib的三维构象，发现二者大概细密重迭，标明替代前后分子的空间几何特征基本换取；并使用分子对接模拟展望了手性BCHex-BMS-202与PD-L1的集合款式，扫尾标明其集合构象与BMS-202基本一致，并保留了关节的π-π互相作用（图6）。这些扫尾应证了BCHs当作苯的生物电子等排体的可行性。

图6. 生物等排替代和想象模拟展望

作家分裂合成了BCHex-Sonidegib和BCHex-BMS-202，并评估了分子的理化性质和药理学特色，扫尾露馅，与阳性对照Sonidegib和BMS-202比拟，BCHex-Sonidegib和BCHex-BMS-202发扬出更好的熔化性和代谢踏实性（图7）；同期，它们发扬出与阳性对照Sonidegib和BMS-202终点的抗肿瘤活性、在正常的肝脏细胞中发扬出更低的毒性（表1），且能提醒肿瘤细胞凋一火和阻扰肿瘤细胞的克隆酿成（图8）。

图7. BCHs生物等排体的合成阶梯与理化性质分析

表1. 化合物对东谈主类肿瘤细胞系和正常肝细胞的抗肿瘤活性

图8. 化合物阻扰肿瘤细胞A549的克隆酿成

为了深切了解反馈机理，作家进行了开脱基拿获本质、戒指本质等一系列机理本质，诠释注解了：反馈不波及开脱基历程；手性双噁唑啉配体大概有用裁汰路易斯酸的酸性，阻扰BCB的领悟；香豆素底物的环外酯基当作配位基团与路易斯酸集合，从而促进反馈和立体提醒。临了，作家发现环丁烯中间体1AA在圭臬反馈要求下未得笔直性BCH家具，这标明BCBs的环加成并未通过环丁烯中间体进行。基于上述本质扫尾和文件报谈，作家提议了路易斯酸催化的BCBs分歧称分子间[2π + 2σ]环加成反馈的可能反馈机制（图9）。

图9. 机理本质和揣度的机理

回首

说七说八，清华大学深圳外洋商议生院/深圳湾本质室蒋宇扬团队、南边科技大学刘心元团队和清华大学深圳外洋商议生院林进顺团队配合发展了路易斯酸/手性配体催化的BCBs分裂与香豆素、2-吡喃或色酮的分歧称分子间[2π+2σ]环加成反馈，以优秀的对映/非对映/区域遴荐性合成了结构各类的、具有邻位的三级-四级碳手性中心的、1,2,3,4-四取代的、全碳的BCHs。接着，作家合成了抗癌药物Sonidegib和非肽类小分子PD-1/PD-L1阻扰剂BMS-202的手性BCHs近似物：BCHex-Sonidegib和BCHex-BMS-202。与Sonidegib和BMS-202比拟，BCHex-Sonidegib和BCHex-BMS-202在体外的理化性质王人得到权臣改善，同期具有与Sonidegib和BMS-202终点的抗肿瘤活性，并发扬出抗增殖效果、提醒肿瘤细胞凋一火和阻扰肿瘤细胞克隆酿成。这项商议职责是外洋上初度诈欺手性1,2,3-三取代的BCHs替代1,2,3-三取代的苯环，凸显了手性多取代BCHs当作苯环生物电子等排体在药死一火学中的潜在应用。

这一扫尾近期发表在Journal of the American Chemical Society上，清华大学深圳外洋商议生院/深圳湾本质室蒋宇扬教化、南边科技大学刘心元教化和清华大学深圳外洋商议生院林进顺博士为本论文的共同通信作家；清华大学深圳外洋商议生院为第一完成单元，清华大学硕士生李硬汉和吴志龙、南边科技大学顾强帅副教化和深圳湾本质室樊婷婷副商议员为论文的共同第一作家。该职责得到了深圳市科技转换委员会、广东省原土转换团队技俩和深圳湾本质室科研开动基金等的维持。临了，作家诚心感谢哈尔滨工业大学（深圳）的夏吾炯教化、郭林副教化和师成城博士在光催化反馈方面提供的匡助，以及南边科技大学化学系的常晓勇博士在X射线晶体学分析方面的协助。

文件确定：

Catalytic Intermolecular Asymmetric [2 π + 2 σ ] Cycloadditions of Bicyclo[1.1.0]butanes: Practical Synthesis of Enantioenriched Highly Substituted Bicyclo[2.1.1]hexanes

Ying-Jie Li , Zhi-Long Wu, Qiang-Shuai Gu, Tingting Fan, Ming-Hao Duan, Lihong Wu, Yu-Tao Wang, Ji-Peng Wu, Fang-Lei Fu, Fan Sang, Ai-Ting Peng, Yuyang Jiang*, Xin-Yuan Liu*, Jin-Shun Lin*

J. Am. Chem. Soc.

https://doi.org/10.1021/jacs.4c10968

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